一文弄清楚 黑色素瘤的（新）辅助治疗

德国临床审计分析所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（新近）除此以外外科动手术来进行了管理系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人杀于脑瘤，其发患率仍急遽增长速度，现阶段 IIa-c 期和 III 期患征的 5 年预后并列 55～80% 和 40～78%，IV 期患征的 1 年预后为 35～62%。对于 I-IIIb 期患征，动手术仍是外科动手术的基石，但无论如何修改术式，也就是说采用动手术都根本无法有利于提较低预后，不必借助除此以外外科动手术方式。

管理系统抗病毒外科动手术和抗HIV疗法已被推测有效，分析者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可动动手术脑瘤的就其 II/III 期动物模标准型，以分析报告（新近）除此以外外科动手术对较低风险脑瘤的。

除此以外外科动手术

除此以外外科动手术的动物模标准型主要比较大在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年预后 ≤ 50% 的 III 期术后的患征，大部分动物模标准型针对较低风险 II 期患征或 IV 期患征。外科动手术方式也包括低剂量、抗HIV外科动手术、干扰素、HIV、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 依赖新功能性（参见平面图 1）。

平面图 1 脑瘤管理系统外科动手术的发展

1． 低剂量

尽管反应会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移新功能性脑瘤的常规外科动手术方案，中会位生存环境为 5.6～11 月。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于分析。

2． 抗HIV外科动手术

抗HIV疗法是通过激活患征抗HIV管理系统、增强抗HIV；也来对抗击癌症，管理系统设计前景极佳。由于脑瘤是抗HIV原新功能性最强的癌症之一，近数十年该科技领域分析最常， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准后用做除此以外外科动手术，2011 年开始抗HIV检查点依赖新功能性逐渐勃兴，这些抗HIV疗法有更较低的反应会率、更长的无患生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 干扰素

IFNa 外科动手术末期脑瘤的效果并未受益推测，FDA 批准后 IFNa 用做除此以外外科动手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 试制（RCT），该试制看出较低药物 IFNa 必需延长无罹患生存环境（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对较小（n = 280）且分析看出口服致癌很强。便的 RCTs 和其他分析都未能推测 IFNa 能延长远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该口服共存引起争议的另一个原因就是其轻微的致癌关键作用轻微降低了患征的生存环境准确新功能性。将会分析应专注辨认得益于于 IFN 外科动手术的亚组群体，以尽量避免无获益群体接受不必要的外科动手术。现阶段发现染剂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和胃溃疡标准型患征的 RFS 和 DMFS。

表 1 即将来进行或已来进行时的较低风险脑瘤除此以外外科动手术的 III 期动物模标准型

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b比对辨别新功能性分析起始站OS, RFS, QoL, 致癌正常R来进行时时长20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹嘌呤击

比对1年较低药物合并IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

来进行时时长

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹嘌呤击

比对

低药物

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

来进行时时长

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母嘌呤击

比对

1 年较低药物合并 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

来进行时时长

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母嘌呤击

比对

低药物

起始站

OS, RFS

正常

R

来进行时时长

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹嘌呤击和低药物归一化纳武嘌呤击

比对

1 年纳武嘌呤击和低药物归一化伊匹嘌呤击

起始站

OS, RFS

正常

C

来进行时时长

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

比对

低药物

起始站

OS, RFS, QoL, 安全新功能性

正常

C

来进行时时长

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

解决问题

1 年达天兔尼或曲美替尼

比对

低药物

起始站

OS, RFS, 安全新功能性

正常

C

来进行时时长

2018

注记

R-募兵，C-重新近启动，F-来进行时，PEG-染剂化，IFN-干扰素，

OS-总生存环境，RFS-无罹患生存环境，QoL-生存环境外科动手术

2) HIV

脑瘤HIV可正向持续新功能性的突变以阻挠转移。脑瘤线粒体表示多种有所不同的就其抗击原，最全然的HIV是能包含所有就其抗击原供抗击原递呈线粒体（APC）辨认并正向确实的抗HIV；也。早期抗击原异质新功能性和正向的抗HIV依赖新功能性相对较差，此时HIV意味著更佳地发挥关键作用。

利用complex线粒体诱发的HIV是典标准型的个体化外科动手术，但混合物这些HIV耗时很长，这给同种同义HIV的管理系统设计留下了空间。既往动物模标准型看消失阶段的同种同义HIV的欠佳，有些甚至意味著有害，而complexHIV前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突状线粒体（DC）外科动手术 III/IV 期术后患征，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 患征无患生存环境且超过 50% 的患征存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

线粒体致癌 T 线粒体就其抗击原 4（CTLA-4）是抗HIV检查点受体依赖新功能性，CTLA-4 联结 APC 能依赖新功能性 T 线粒体新功能，进而削弱患征自身的突变。伊匹嘌呤击可以抑制 CTLA-4 关键作用，有助于 T 线粒体活化和转化。临床精神科必需警惕伊匹嘌呤击的不良反应，最罕见的不良反应会包括发烧、胃炎、甲状腺管理系统聚合反应会（如脑下垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 外看出伊匹嘌呤击显著提较低 III-IV 期患征中会位 OS，28.5% 的患征营养不良受益了依靠。因此欧洲药品管理机构（EMA）于 2011 年批准后伊匹嘌呤击用做 III 和 IV 期不宜动动手术脑瘤患征的外科动手术。现阶段有数项动物模标准型仍在来进行，以分析有所不同药物伊匹嘌呤击针对有所不同已确定患征的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序新功能性杀亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似于，也是线粒体表面的 T 线粒体共依赖新功能性受体。正常组织中会 PD-1 与其化合物 PD-L1 联结后必需依赖新功能性所致的抗HIV；也，维持抗HIV耐受。脑瘤线粒体表示 PD-L1 必需依赖新功能性 T 线粒体活化和转化，抗击 PD-1 抗击体必需抑制这一关键作用。

比起伊匹嘌呤击，抗击 PD-1 抗击体的不良反应较少时有发生但致癌相当，主要的不良反应包括发烧、胃炎、糖尿患甚至肝衰竭、甲状腺营养不良、肾炎、肾新功能减退以及红疹、瘙痒症等皮肤致癌反应会。

2015 年 EMA 批准后抗击 PD-1 抗击体纳武嘌呤击和帕母嘌呤击用做外科动手术不宜动动手术的 IIIc 和 IV 期脑瘤，同年 FDA 批准后联合管理系统设计纳武嘌呤击和伊匹嘌呤击外科动手术末期脑瘤。分析推测纳武嘌呤击显著提较低 BRAF 野生标准型患征的 OS 和 PFS，随后该中会心开展了数项就其动物模标准型比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体用做可动动手术末期脑瘤患征的，现阶段试制仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 依赖新功能性

约 50% 的脑瘤患征共存 BRAF 甲基化，甲基化与年外有关。激活的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过激活丝裂原活化亚基丝氨酸（MAPK）移动式在线粒体转化中会发挥关键性关键作用，而 MEK 是 MAPK 移动式中会游的酪氨酸丝氨酸。

分析看出 BRAF 依赖新功能性威罗菲尼和达天兔尼必需持续性 III-IV 期 BRAF 甲基化的患征诱发倾向的；也，但 6～8 月后患征会消失耐药和营养不良进展，这种耐药大部分是由于 BRAF 再进一步激活或 MEK 甲基化（参见平面图 2）。

联合管理系统设计 BRAF 依赖新功能性和 MEK 依赖新功能性必需延长 PFS 和 OS，增加反应会率。罕见的口服聚合反应会包括关节痛、疲劳、皮肤病、恶心和发烧，BRAF 依赖新功能性还能持续性肤受到影响，如红疹、光敏、所致复合，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 依赖新功能性时有发生耐药的原理

新近除此以外外科动手术

新近除此以外外科动手术不仅能改善对等的预后，还能提较低动手术动动手术率和局部依靠率，其必需通过监测反应会和术后患理来进行分析报告，对新近除此以外外科动手术不；也的患征可以改为更合适的解决问题。较低风险脑瘤的新近除此以外外科动手术还处在早期阶段，以抗HIV外科动手术为主，包括干扰素、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 依赖新功能性、T-VEC，就其动物模标准型仍在来进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤患毒，2016 年被批准后用做外科动手术末期脑瘤。T-VEC 必需在线粒体中会复制并刺激这些线粒体诱发粒线粒体-巨噬线粒体集落刺激因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）除此以外外科动手术在末期脑瘤的极佳引起了最常的关切，大家都在翘首期待 III 期动物模标准型的测试结果，鉴于中会后期试制辨别到的不良事件阻碍患征孤独准确新功能性，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要肯定生存环境准确新功能性的分析报告。

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编辑： 汪宇慧