一文读懂 黑色素瘤的（一新）辅助治疗

荷兰医学审计深入研究所的 van Zeijl 有约期对胃癌的（一新）除此以外治疗同步进行了的系统综述，撰文刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有百余人杀于胃癌，其发得病部将仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期得病变的 5 年适其所环境部将并列 55～80% 和 40～78%，IV 期得病变的 1 年适其所环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期得病变，切除术仍是治疗的核心内容，但无论如何改进术式，无论如何采用切除术都不能进一步减少适其所环境部将，必须借助于除此以外治疗暴力手段。

的系统靶向治疗和免疫疗法已被证实有效，学术界检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除术胃癌的特别 II/III 期医学试验，以指标（一新）除此以外治疗对经常连续性胃癌的。

除此以外治疗

除此以外治疗的医学试验主要集中在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适其所环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的得病变，以外医学试验针对经常连续性 II 期得病变或 IV 期得病变。治疗方式为以外治疗、免疫治疗、细胞因子、抑制生素、抑制 CTLA-4 得病原体、抑制 PD-1 得病原体、BRAF 和 MEK 肽（参见平面图 1）。

平面图 1 胃癌的系统治疗的持续发展

1． 治疗

尽管加成部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是较低血压胃癌的标准治疗提议，中位适其所环境为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫治疗

免疫疗法是通过反之亦然得病变免疫的系统、增强免疫其所答来对抑制肝癌，其所用充满信心极好。由于胃癌是免疫原连续性最弱的肝癌之一，有约数十年该其所用深入研究广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被核准运用于除此以外治疗，2011 年开始免疫检查点肽日渐兴起，这些免疫疗法有更较低的加成部将、更长的无得病适其所环境（PFS）和总适其所环境（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 治疗最初胃癌的功效都未给予证实，FDA 核准 IFNa 运用于除此以外治疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 试验（RCT），该试验结果显示较低剂量 IFNa 并不需要延展无住院适其所环境（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对于较小（n = 280）且深入研究结果显示肽毒连续性很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能证实 IFNa 能延展远期无移到适其所环境（DMFS）和 OS。

该肽存有争议的另一个原因就是其情况严重的毒连续性意味著情况严重降低了得病变的适其所环境数量级。未来深入研究其所不遗余力识别的系统受益于 IFN 治疗的亚组人群，以避免无获益人群接受有可能会的治疗。现今发现染剂（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡DF得病变的 RFS 和 DMFS。

所列 1 正在同步进行或已完成的经常连续性胃癌除此以外治疗的 III 期医学试验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b比对观察连续性深入研究绕道OS, RFS, QoL, 毒连续性状况R完成时间段20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹唑

比对1年较低剂量分拆IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 毒连续性

状况

C

完成时间段

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹唑

比对

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 毒连续性

状况

F

完成时间段

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母唑

比对

1 年较低剂量分拆 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 毒连续性

状况

R

完成时间段

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母唑

比对

口服

绕道

OS, RFS

状况

R

完成时间段

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹唑和口服归一所谓纳武唑

比对

1 年纳武唑和口服归一所谓伊匹唑

绕道

OS, RFS

状况

C

完成时间段

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

比对

口服

绕道

OS, RFS, QoL, 安全连续性

状况

C

完成时间段

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理方式

1 年曾达拉菲尼或曲美替尼

比对

口服

绕道

OS, RFS, 安全连续性

状况

C

完成时间段

2018

栏中

R-募兵，C-暂停，F-完成，PEG-染剂所谓，IFN-细胞因子，

OS-总适其所环境，RFS-无住院适其所环境，QoL-适其所环境治疗

2) 抑制生素

胃癌抑制生素可其有可能会持续连续性的免疫加成以阻止移到。胃癌蛋白传曾达多种多种不同的特别抑制原，最完美的抑制生素是能包涵所有特别抑制原供抑制原递呈蛋白（APC）识别的系统并其有可能会充分的免疫其所答。最初抑制原异质连续性和其有可能会的偏头痛相对于占优势，此时抑制生素有可能更佳地发挥意味著。

借助于内皮蛋白消除的抑制生素是典DF的概念所谓治疗，但制备这些抑制生素不间断推移，这给同种异体抑制生素的其所用留下了维度。既往医学试验结果显示现今的同种异体抑制生素的欠佳，有些甚至有可能有害，而内皮抑制生素充满信心极好，2014 年 Wilgenhof 等借助于内皮树突状蛋白（DC）治疗 III/IV 期术后得病变，6.4 年中位随访期过后有 1/3 得病变无得病适其所环境且最少 50% 的得病变存留。

3) 抑制 CTLA-4 得病原体

蛋白毒连续性 T 蛋白特别抑制原 4（CTLA-4）是免疫检查点介导肽，CTLA-4 为基础 APC 能抑制 T 蛋白新功能，进而削弱得病变自身的免疫加成。伊匹唑可以切断 CTLA-4 意味著，加强 T 蛋白反之亦然和凋亡。医学医师需要警惕伊匹唑的抑制抑郁药，最常见的不良加成以外消所谓不良、细菌性、皮质醇副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹唑总体减少 III-IV 期得病变中位 OS，28.5% 的得病变疾得病给予了控制。因此欧陆药品管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹唑运用于 III 和 IV 期必定切除术胃癌得病变的治疗。现今有数项医学试验仍在同步进行，以深入研究多种不同剂量伊匹唑针对多种不同仍须得病变的。

4) 抑制 PD-1 得病原体

程序连续性杀亡蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似于，也是蛋白较厚的 T 蛋白共抑制介导。正常民间组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后并不需要抑制以致于的免疫其所答，维持免疫耐受。胃癌蛋白传曾达 PD-L1 并不需要抑制 T 蛋白反之亦然和凋亡，抑制 PD-1 得病原体并不需要切断这一意味著。

相对于伊匹唑，抑制 PD-1 得病原体的抑制抑郁药较少牵涉到但毒连续性相当，主要的抑制抑郁药以外消所谓不良、细菌性、肝病甚至肝衰竭、肾脏疾得病、肾炎、肾新功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮凝毒连续性加成。

2015 年 EMA 核准抑制 PD-1 得病原体纳武唑和帕母唑运用于治疗必定切除术的 IIIc 和 IV 期胃癌，翌年 FDA 核准联合行动其所用纳武唑和伊匹唑治疗最初胃癌。深入研究证实纳武唑总体减少 BRAF 野生DF得病变的 OS 和 PFS，随后科研人员推展了数项特别医学试验非常抑制 PD-1 得病原体与抑制 CTLA-4 得病原体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 得病原体运用于可切除术最初胃癌得病变的，现今试验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的胃癌得病变存有 BRAF 性状，性状与日照时数有关。反之亦然的胺基趋所谓因子 BRAF 通过反之亦然丝裂原反之亦然蛋白质趋所谓因子（MAPK）自营在蛋白凋亡中发挥重要意味著，而 MEK 是 MAPK 自营下游的丝氨酸趋所谓因子。

深入研究结果显示 BRAF 肽威罗菲尼和曾达拉菲尼并不需要诱发 III-IV 期 BRAF 性状的得病变消除强烈的其所答，但 6～8 月底后得病变有可能会出现细菌性和疾得病令人满意，这种细菌性以外是由于 BRAF 再反之亦然或 MEK 性状（参见平面图 2）。

联合行动其所用 BRAF 肽和 MEK 肽并不需要延展 PFS 和 OS，上升加成部将。常见的肽副加成以外关节痛、疲劳、脱发、白痴和消所谓不良，BRAF 肽还能诱发凝损害，如溃疡、光敏、以致于复合，甚至皮凝。

平面图 2 BRAF 肽牵涉到细菌性的原理

一新除此以外治疗

一新除此以外治疗不仅能改善实质的病因，还能减少切除术切除术部将和局部控制部将，其并不需要通过的系统对加成和术后得病理学同步进行指标，对一新除此以外治疗不其所答的得病变可以改用更合适的处理方式。经常连续性胃癌的一新除此以外治疗还处在最初期中，以免疫治疗为主，以外细胞因子、抑制 CTLA-4 得病原体、抑制 PD-1 得病原体、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，特别医学试验仍在同步进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤得病毒感染，2016 年被核准运用于治疗最初胃癌。T-VEC 并不需要在蛋白中复制并焦虑这些蛋白消除巨噬蛋白-白血球遗迹焦虑因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）除此以外治疗在最初胃癌的极好引起了广泛的较低度重视，大家都在翘首期待 III 期医学试验的验证结果，鉴于前期试验观察到的不良事件情况严重影响得病变生活数量级，在较低度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视适其所环境数量级的指标。

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编辑： 汪宇慧